Saturday, January 21, 2012

Validasi Pembersihan - Cleaning Validation (Catatan Untuk Ingatan Saya)

Cleaning validation atau validasi pembersihan merupakan suatu upaya untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa metode pembersihan yang digunakan mampu membersihkan alat secara konsisten.
Apakah batasan bersih yang digunakan? BERSIH dinyatakan sebagai kondisi dimana tidak terkandung bahan/ kontaminan penyebab ‘harm’ ke konsumen. Kontaminan dapat berupa
- Pencemaran silang - komponen beda dalam produk pada fasilitas gabungan
- Kontaminasi asing - kontaminasi dari orang, fasilitas dan kondisi lingkungan
- Pengaruh kontaminasi karena carry over
- Reproduksi bakteri, jamur dan mikrobia lainnya oleh adanya residu yang tertinggal

Pembersihan yang kritis di syaratkan untuk divalidasi1, antara lain pembersihan antar produk, fokus pada permukaan kontak produk dan apabila pembersihan ini digunakan untuk produk obat dan API (Active Pharmaceutical Ingredients).
Hold time baik itu dirty hold time maupun clean hold time juga harus diperhatikan.
Validasi pembersihan dilakukan dengan pengelompokan tertentu, baik itu alat maupun produk.
Produk apa yang digunakan untuk validasi pembersihan? Tentu saja harus ada analisis worst case terhadap produk yang diproduksi pada fasilitas yang sama. Produk harus dipandang dari kelarutannya, kemudahan pembersihan (berdasar pengalaman), dosis terapetik dan toksisitas. Penentuan worst case dapat dibuat matriks seperti berikut :

Nama Produk
Bahan aktif
Kelarutan
Dosis terapetik
Nilai kemudahan pembersihan
Toksisitas
Nilai total
Uraian
Nilai
Dosis min harian (mg)
Nilai
LD50 manusia 70 kg (mg)
Nilai
A
A
Slightly soluble
4
1000
1
3
800
3
11
B
B
Slightly soluble
4
1200
1
2
1000
2
9
C
C
Practically insoluble
6
15
5
2
600
4
17
D
D
Insoluble
6
0,75
6
3
320
5
22
E
E
Very slightly soluble
5
20
4
1
320
5
15
F
F
Freely soluble
1
600
2
1
290
6
10
G
G
Insoluble
6
0,75
6
2
320
5
19
H
H
Practically Insoluble
6
200
3
2
800
3
14
 Produk dengan nilai total yang paling tinggi dianggap sebagai produk worst case.



Cara pengambilan sampel
1. Plasebo
Menggunakan plasebo dari produk . Produk yang dihasilkan kemudian diuji kandungan kontaminannya (bahan aktif produk sebelumnya). Sampling dengan metode ini mampu mensimulasi efek mekanis alat seperti pada penggunaan sebenarnya. Namun kelemahan dari metode ini yaitu terjadinya distribusi kontaminan yang tidak seragam (sampel pertama dari tiap tahap akan mempunyai residu yang tertinggi) 

2. Swab
Wiping daerah sejumlah luas tertentu dengan menggunakan bahan swap yang dijenuhi pelarut. Sampling dengan metode ini mampu terfokus pada area worst case, namun untuk area sampling yang tidak bisa diakses, metode ini tidak bisa digunakan. Bahan swab yang berbeda, dengan solvent yang sama, sangat mempengaruhi jumlah kontaminan yang mampu tersari.Seperti percobaan yang dilakukan oleh Shimadzu Corporation berikut :
Jumlah spiking/bahan
Cellulose paper
Cotton ball
Gauze
Quartz fiber
10 µg
80,15 %
72,22 %
85,22 %
90,1%
50 µg
81,25 %
72,23 %
86,23 %
88,98 %
100 µg
81, 25 %
71,13 %
86,65 %
90,25 %
300 µg
81,37 %
70,27 %
85,90 %
91,55 %
Rerata
81,05 %
71,46 %
80,07 %
90,22 %
Bahan swab cotton ball memiliki nilai recovery yang paling kecil diantara bahan-bahan yang lain, namun nilai 70 % sebagai nilai recovery sudah bisa dianggap baik. Jumlah spiking tidak mempengaruhi nilai recovery.
Prosedur swab : basahi bahan swab dengan solvent - peras (tentukan jumlah solvent yang terserap dalam bahan swab dengan penimbangan) - lakukan swabbing (swab horizontal dan vertikal masing-masing 10 kali pada luas permukaan 25-100 cm2) - potong batang swab masukkan dalam tabung reaksi - tambahkan solvent sampai jumlah total solvent 10 ml - sonikasi 1 menit - saring sampel - analisa sampel.

3. Rinse
Merupakan metode sampling tidak langsung. Ada dua macam penggunaan metode ini :

 1. Bilasan sampling terpisah
     Dilakukan setelah proses bilas selesai. Larutan bilas berbeda dengan bilasan proses
 2. Bilasan terakhir (lazim)
Bila dibandingkan dengan recovery metode swab, maka recovery metode rinse dapat digambarkan sebagai berikut (berdasar Shimadzu Corporation) :
Bahan Swab
Konsentrasi Control
Recovery
Swab
Rinse
Mycrocrystalline cellulose
99,6 µg
99,5 %
26,4 %
Hydroxypropyl cellulose
162,0 µg
99,5 %
75,6 %
Carboxyvinyl polymer
107,2 µg
99,9 %
16,3 %
Petrolatum
181,8 µg
99,8 %
9,6 %

Sampel dilarutkan dalam 0,5 ml dan di spike pada SS plate dan dikeringkan. Swab menggunakan quartz fiber. Rinse : SS plate direndam dengan 30 ml air dan digojog selama 5 menit. Nilai recovery metode rinse jauh lebih rendah daripada recovery metode swab.

Lokasi Sampling
Lokasi sampling didasarkan pada lokasi worst case tiap alat. Lokasi sampling minimal 3 tempat dari setiap alat.

Kriteria Penerimaan
1. Visual Bersih
Oleh Fourman dan Mullen, apabila suatu alat dinyatakan visual bersih maka masih terdapat sekitar 100µg/ 25 cm2 atau 4 µg/ cm2.
Menurut experiment Richard J. Forsyth, nilai visual bersih dapat jauh lebih kecil dari nilai yang disebutkan di atas. Kriteria penerimaan visual bersih dapat menggantikan kriteria penerimaan yang lain apabila sebelumnya telah dilakukan uji pendahuluan untuk menghitung berapa sebenarnya kandungan yang terdapat dalam permukaan alat apabila dia dinyatakan visual bersih. Apabila nilai yang didapatkan lebih kecil daripada nilai MACO yang ditetapkan maka nilai ini bisa digunakan sebagai kriteria penerimaan.
Uji pendahuluan ini dapat dilakukan terhadap bahan aktif, eksipient maupun produk dengan membuat larutan seri konsentrasi yang berbeda. Seri larutan kemudian diteteskan pada permukaan coupon (yang sesuai jenisnya dengan permukaan alat) dengan volume sama (↔ 100µL/ 25 cm2). Coupon kemudian dikeringkan. Konsentrasi terbesar dimana coupon  dianggap visual bersih merupakan batas/limit. Apabila limit ini lebih kecil daripada nilai MACO maka tidak diperlukan lagi sampling baik dengan cara swab maupun rinse. Validasi pembersihan dianggap valid apabila permukaan alat dianggap visual bersih.

2. 0,1 % dari Dosis Terapi Harian Produk
Maximum allowable carryover (MACO) didapat dari 0,1 % (safety factor dianggap 1000) dosis terapetik harian produk sebelumnya dalam dosis terapetik harian maksimum produk selanjutnya.
Asumsikan produk A di produksi di fasilitas produksi yang akan langsung dibersihkan ketika proses produksi berakhir. Produk A merupakan tablet oral dengan dosis terapetik 100 mg, dengan safety faktor 1/1000. Hal ini berarti produk berikutnya dapat mengandung bahan aktif dari produk A (dalam jumlah yang tidak menimbulkan efek terapi) tidak lebih dari 100 mg x 1/1000 = 0,1 mg dalam tiap dosis harian. Jika produk selanjutnya yang akan diproduksi adalah produk B, yang mempunyai dosis harian maksimum 500 mg (misal 10 tablet, tiap tablet mengandung 50 mg bahan aktif) dengan totak batch size 300 kg bahan aktif, maka total carryover limit dapat dihitung sebagai berikut :
 
Batch size  = 300 kg  = 300.000.000 mg
                                = 300.000.000 (mg)/ 500 (mg/hari) = 600.000 dosis harian
MACO    = 0,1 mg/dosis harian x 600.000 dosis harian
             = 60.000 mg
             = 60 gram
Hal dapat diartikan, jumlah maksimal bahan aktif produk A boleh berada dalam 300 kg bahan aktif produk B tanpa memberikan efek terapetik adalah sebanyak 60 gram
atau dapat dirumuskan seperti berikut :
MACO = (TDDmin x BS) / (SF x R)
Dimana :
- MACO      = maximum allowable carryover (mg)
- TDD min   = dosis terapi harian minimum (mg/hari)
- BS           = ukuran batch (unit atau kg)
- Regimen   = aturan pakai produk (unit/hari atau mg/hari)
 atau dapat dibuat matriks sebagai berikut:
Tablet
Dosis zat aktif (mg/hari)
Regimen
(tablet/hari)
NOEL (mg/day)
(SF= 1000)
Berat Tablet (mg)
Besar Batch (kg)
Besar Batch (tablet)
Limit terhadap
Tab
MACO
A
10
4 x 1
0,01
200
100
500.000
B
400 mg
C
200 mg
D
125 mg
B
20
5 x 1
0,02
250
50
200.000
A
2500 mg
C
400 mg
D
250 mg
C
20
4 x 1
0,02
500
40
80.000
A
2500 mg
B
500 mg
D
250 mg
D
40
2 x1
0,04
1000
25
25.000
A
5000 mg
B
1600 mg
C
800 mg
Dari matriks tersebut diatas maka produk worst case yaitu produk A. Situasi worst case adalah produksi produk A yang diikuti produk D.

No comments:

Post a Comment